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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

纪检监察机关深入基层沉到一线 以实调研筑牢工作基础******

　　纪检监察机关深入基层沉到一线

　　以实调研筑牢工作基础

　　二十届中央纪委二次全会强调，用好深学习、实调研、抓落实工作方法，打造敢于善于斗争的纪检监察铁军。贯彻落实全会精神，更好谋划未来工作，各级纪检监察机关积极引导广大纪检监察干部深入基层、沉到一线，扎实开展调查研究，以高质量调研为纪检监察工作高质量发展夯实基础。

　　日前，山东省纪委监委理论学习中心组进行集体学习，围绕深入学习贯彻党的二十大精神，全面落实党中央关于坚定不移全面从严治党的战略部署，结合年度重点课题调研成果开展研讨，并交流了省纪委监委领导班子成员、派驻纪检监察组、各市纪委监委的部分调研成果。

　　“省纪委监委制定了进一步加强调查研究工作的意见，提出4大重点调研方向，建立常态化调查研究、调查研究工作统筹协调、调查研究成果交流转化等5项调研制度，并明确调查研究纪律作风。”山东省纪委监委有关负责同志介绍，结合全省纪检监察机关“规范化法治化正规化建设年”，调研工作重点向规范化、法治化、正规化建设侧重，不断推动解决制约纪检监察工作高质量发展的突出问题。

　　据了解，这些调研课题回应的都是当前面临的十分紧要和紧迫的现实问题，既有对党的十九大以来腐败问题涉及重点领域、黄河重大国家战略专项监督等综合性工作的分析思考，也有对精准问责、村(社区)巡察、审查调查思想政治工作等重点业务的研究梳理；既有对发挥审理部门审核把关和监督制约作用的解剖透视，也有对派驻机构监督执纪办案、国企和高校纪检监察体制改革的积极探索……结合各调研组不断研究新情况、提出新思路、破解新难题的实际，山东省纪委监委将评选出优秀调研成果印发全省纪检监察机关，推动调研成果转化运用。

　　“市级针对派驻机构本身的专门性业务规范相对较少也比较分散，亟需‘天津版’配套制度”“实践中，派驻机构工作程序、审批流程和内部管理等需进一步优化”……在天津市纪委监委召开的调研座谈会上，来自河西、河东区纪委监委和驻市委办公厅纪检监察组等7家市纪委监委派驻(出)机构负责同志，围绕加强和规范纪检监察机关派驻机构工作，结合联系派驻机构实践中的经验做法、遇到的难点堵点问题，进行深入交流讨论，并提出有针对性的意见建议。

　　天津市纪委监委在起草派驻机构工作实施细则过程中，面向全市纪检监察系统118个单位和部门展开三轮调研，收集到意见建议1181条及相关问题73个。“通过深入调研，既系统了解了全市派驻机构改革成效，又准确掌握了派驻实践中在理念思路、改革落实、业务运行等方面存在的问题及制度细化需求，为高质量完成起草任务提供了实践基础。”该市纪委监委有关部门负责同志介绍，目前，实施细则已经顺利制定出台，在其中也专门作出了规定，把开展专题调查研究作为“室组”联动监督的重要内容。

　　把坚持问题导向作为实调研和抓落实的出发点和落脚点。江西省纪委监委深化“三不腐”一体推进，聚焦工程建设领域、国有企业、招商引资等14个专题，开展重点领域反腐败突出问题研究工作，并结合调研情况分类施策。黑龙江省纪委监委聚焦推进受贿行贿一起查、加强农村基层“微腐败”治理、提升高校纪检监察机构政治监督实效性等一系列贴近黑龙江纪检监察工作实际的内容，开展有益推动高质量发展的调查研究，做到研究一个课题、形成一份报告、解决一个领域问题。

　　近日，福建省宁德市纪委监委传承弘扬“四下基层”优良作风，围绕全面推进乡村振兴，聚焦农村党员干部信访举报情况，在线上全面汇总梳理的基础上，深入部分县(市、区)田间地头了解真实情况，通过实地走访、座谈交流、查阅案卷资料等方式开展专题调研。

　　“调研发现，当前涉及农村党员干部的信访举报主要集中在五个方面。农村‘三资’管理方面，主要表现为违规处置集体资金，低价出租集体资产，乱发、滥发津补贴；村级工程建设领域，主要表现为项目建设过程中规避招投标，以他人名义承揽工程或将工程项目私分给亲友……”针对调研发现的问题，宁德市纪委监委提出推动监督重心下沉、加强靶向监督治理、深化协作监督机制等具体建议。

　　为更加规范、更加有力、更加有效推进基层纪检监察工作高质量发展，宁德市纪委监委在深入开展调查研究的基础上，建立了乡镇纪委监察组履职“1+N”机制，着力解决部分乡镇纪委主责主业不明晰、履职监督不精准、制度机制不健全、衔接配合不顺畅、能力素质不过硬等短板弱项问题。（中国纪检监察报 记者 李灵娜）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）